Исследование тромбодинамики: обратная сторона медали

Исследования тромбодинамики получили широкую известность среди врачей разных специальностей и стали весьма популярными. 

За счет чего?

Это обусловлено доступностью, компактностью и относительно невысокой стоимостью оборудования, производимого у нас в стране, приемлемой стоимостью отечественной реагентной базы, что и раньше было немаловажно, а тем более значимо в нынешних реалиях. Также имеет значение проста и понятность лабораторной технологии, которая легко осваивается персоналом лаборатории.

Но главное – понятные практикующим врачам результаты исследований, их наглядность. Последнее касается как отдельных измеряемых параметров, так и общего оформления результатов исследований. Эти результаты включают не только численные параметры с диапазонами нормальных значений, но также микрофотографии и даже видео, наглядно демонстрирующие процесс свертывания крови.

Доступно, просто, легко интерпретируется, наглядно, относительно недорого.

Не менее важно и то, что исследование тромбодинамики продемонстрировало свою полезность для первичной диагностики свертывающей системы крови, мониторинга выявленных нарушений, контроля за антикоагулянтной терапией. Метод характеризуется достаточно высокой чувствительностью, хорошей воспроизводимостью, корреляцией с результатами других исследований.

Поэтому для очень многих лечащих врачей он стал едва ли не единственным и универсальным способом диагностики гемостаза. Их можно понять: один взгляд на бланк с результатами позволяет сразу представить, в каком состоянии находится свертывающая система крови, какие риски (тромбоза или геморрагического синдрома) есть у пациента, достаточный эффект или нет достигается антикоагулянтной терапией.

Такая простота, понятность, наглядность, однозначность особенно привлекательны в условиях высокой профессиональной нагрузки, недостатка времени для обследования каждого пациента и оценки результатов других, зачастую более сложных исследований. В этой простоте кроется притягательность т.н. глобальных или интегральных исследований: не нужно выяснять, какое именно звено свертывающей системы крови пострадало, насколько пострадало, как это соотносится с другими элементами системы гемостаза и к чему может привести.

Ситуация усугубляется недостаточными знаниями большинства врачей об устройстве свертывающей системы крови. Это относится не только к врачам, специальность которых не связанна напрямую с патологией крови, но и ко многим гематологам. Ведь патология гемостаза – это очень узкий раздел медицины, составляющий лишь малую часть того, чем приходится заниматься даже гематологам. Поэтому в силу накопленного профессионального опыта и специфики конкретного рабочего места большое число врачей не имеет возможностей или необходимости хорошо изучить этот предмет. Такая недостаточная осведомленность – еще одна и, возможно, самая главная причина популярности простых, наглядных, однозначных методов исследований.

К тому же неспециалисты в лабораторной диагностике в большинстве своем не осведомлены, как проводится исследование тромбодинамики, что можно проверить с помощью этой технологии и какие нарушения выявить, а что этим методом проверить нельзя. 

Заглянем внутрь: как проводится исследование тромбодинамики? 

Напомним, как проводится исследование тромбодинамики. Из образца крови пациента центрифугированием получают так называемую бедную тромбоцитами плазму. Эта плазма вносится в специальную измерительную кювету, размещенную в приборе – регистраторе тромбодинамики. В измерительную кювету вводится вставка, покрытая активатором свертывания – тканевым фактором. Она имитирует участок повреждения сосуда, в области которого плазма крови контактирует со структурами сосудистой стенки, также содержащими тканевый фактор. Как только вставка-активатор оказывается в измерительной кювете, запускается процесс свертывания, при котором на поверхности вставки постепенно образуется фибриновый сгусток.

Важное отличие теста тромбодинамики от других коагулологических исследований – отсутствие перемешивания исследуемого образца плазмы с активатором свертывания. За счет этого возможно наблюдение за пространственным ростом фибринового сгустка, иллюстрирующим распространение процесса свертывания.

Анализатор тромбодинамики с помощью фото- и видеофиксации в течение 30 минут регистрирует основные параметры роста фибринового сгустка:

1. задержку образования фибринового сгустка;

2. начальную, среднюю и стационарную скорость образования фибринового сгустка;

3. размер и плотность фибринового сгустка по окончании измерения;

4. время появления так называемых спонтанных сгустков в объеме плазмы, который не имел изначального контакта со вставкой-активатором.

Все эти параметры имеют диагностическое значение, для них определены референсные интервалы, соответствующие состоянию нормы. Большое диагностическое значение имеет видеозапись образования фибрина в измерительной кювете.

Помимо визуализации процесса свертывания и наглядности эта видеозапись позволяет выявить возможные аналитические ошибки и более объективно оценить нарушения гемостаза.

Из этого описания вытекают основные преимущества метода. О части из них, как представляется, самых главных для практикующих врачей, мы говорили – это наглядность, простота, быстрота восприятия и легкость понимания результатов.

Наконец, это комплексная оценка всей системы гемостаза в целом, учитывающая максимум возможных факторов влияния.

Плюсы и минусы, сравнение с другими методами исследования гемостаза 

По сравнению со стандартной коагулограммой, исходно предназначенной для диагностики гипокоагуляции, склонности к кровотечениям и практически нечувствительной к гиперкоагуляции, исследование тромбодинамики обладает равной чувствительностью к гипо- и гиперкоагуляционным состояниям.

Популярное определение D-димеров, появляющихся постфактум уже после формирования фибрина и состоявшегося тромбоза, ничего не может сказать о повышенной предрасположенности к тромбообразованию. А именно это нужно для его своевременного предотвращения.

В сравнении с тромбоэластографией – еще одним глобальным тестом для исследования гемостаза – тромбодинамика отличается намного большей чувствительностью. Широкие диапазоны норм, на фоне которых не всегда видны патологические изменения, недостаточная разделяемость вкладов в процесс свертывания плазменного и тромбоцитарного звеньев гемостаза – это основные недостатки тромбоэластографии.

Еще одно преимущество тромбодинамики перед всеми другими методами исследования гемостаза – это моделирование локального запуска свертывания крови, что имитирует образование тромба в области поврежденной сосудистой стенки.

Все сказанное делает исследование тромбодинамики крайне привлекательным, побуждая практикующих врачей ограничиваться при обследовании пациентов и диагностическом поиске только им. В этом кроется большая ошибка, поскольку при всех своих привлекательных особенностях, исследование тромбодинамики обладает многими и серьезными недостатками. Какими же именно?

Когда тромбодинамика бессильна? Ошибки поверхностной диагностики 

Повышенная скорость роста фибринового сгустка, особенно сопровождающаяся спонтанным фибринообразованием, увеличение конечного размера сгустка говорит о гиперкоагуляции. Пониженная скорость роста сгустка и уменьшение его размера говорят о гипокоагуляции. Спонтанное многоцентровое интенсивное фибринообразование, представленное на микрофотографиях и особенно на видеофайле, обладает демонстративностью, наглядностью и как следствие убедительностью. Но какие выводы можно сделать на основе этой информации кроме самого факта, что риск развития тромбоза или геморрагического синдрома повышен? Насколько повышен? На 10%, 50%, в два раза или многократно? И главное, с какими компонентами и регуляторами гемостаза связаны такие изменения?

Главный недостаток следует из преимущества метода – это глобальное исследование, не дающее информации о состоянии отдельных звеньев и компонентов системы гемостаза. Наглядность результата исследования и его простота для понимания, что особенно ценится при недостатке знаний о свертывающей системе крови, оборачивается упущенной важной информацией.

Результаты исследования тромбодинамики не говорят о состоянии системы естественных антикоагулянтов, избытке или недостатке отдельных факторов свертывания, чувствительности факторов свертывания к антикоагулянтным системам, накоплении продуктов деградации фибрина, степени тромбинемии, активности фибринолитической системы крови.

Наконец, стоит напомнить, что исследование тромбодинамики выполняется с использованием бедной тромбоцитами плазмы, что исключает оценку их агрегантной активности и вклада в итоговое свертывание крови. Поясним, насколько все это важно. 

«Дьявол кроется в деталях»: почему необходимо исследовать отдельные компоненты гемостаза 

Например, естественные антикоагулянты, представленные антитромбином-III и системой протеина С, играют важнейшую роль в нашей защите от тромбозов. Снижение активности фибринолитической системы, гипофибринолиз – еще один важный фактор риска развития тромбоза. Гиперфибринолиз, напротив, способен стать причиной кровотечений. Обращаем внимание, что и система протеина С, и фибринолитическая система крови – многокомонентные. Причем дефицит или избыток концентрации, а иногда активности определенного компонента может играть решающую роль, определяя итоговый результат.

Например, повышение продукции гепатоцитами С4-связывающего протеина ведет к снижению содержания в плазме крови свободного протеина S и как следствие дефициту антикоагулянтного потенциала всей системы протеина С также с увеличением риска тромбоза. Концентрация самого протеина С при этом может быть нормальной и даже повышенной.

Повышение при воспалении продукции гепатоцитами PAI-1 или при беременности повышение продукции плацентой PAI-2 ведет к развитию выраженного гипофибринолиза, что тоже может стать причиной тромбоза.

Приведем еще несколько примеров, подтверждающих пословицу, что «дьявол кроется в деталях» – деталях, которые глобальные тесты, такие как тромбодинамика, не показывают.

Исследование тромбодинамики никак не помогает установить дефицит или избыток отдельных факторов свертывания. Между тем снижение или повышение активности факторов свертывания может стать причиной развития как геморрагического синдрома, так и тромбоза. Повышение содержания или активности определенных факторов свертывания, причем на вполне определенную величину – это диагностически значимая информация, говорящая об изменении риска тромбоза.

Так, например, постоянно увеличенная активность фактора свертывания VIII свыше 150% относительно средних популяционных значений сопровождается 5-кратным повышением риска венозных тромбоэмболических осложнений. Повышение активности фактора свертывания VIII свыше 175% указывает уже на непосредственную угрозу тромбоза.

Приведем еще пример. Как известно, для людей с I группой крови характерно примерно в 1,5 раза более низкое содержание фактора Виллебранда. Напомню, что фактор Виллебранда способствует агрегации и адгезии тромбоцитов, а также защищает фактор свертывания VIII от протеолитической деградации системой протеина С. Так вот, повышенное (в среднем в 1,5 раза) содержание фактора Виллебранда у людей со II, III и IV группой крови сопровождается двукратным увеличением риска развития венозных тромбоэмболических осложнений и ИБС. Нужно понимать, что риск в данном случае зависит не от группы крови, а именно от содержания фактора Виллебранда.

Аналогичные указания существуют и в отношении опасного развитием геморрагического синдрома снижения активности факторов свертывания. Установлены гемостатические пороги такого снижения, дифференцированные не только для каждого фактора в отдельности, но и в зависимости от той или иной клинической ситуации.

В качестве примера того, насколько важно бывает установить конкретное пострадавшее звено, можно вспомнить историю открытия в 1954 году американским физиологом Оскаром Ратнофф болезни Хагемана, названной так по имени пациента – железнодорожного рабочего Джона Хагемана, у которого она впервые была обнаружена. Как оказалось, причиной был дефицит фактора свертывания XII, важнейшего активатора плазминогена, что приводило к резкому снижению активности фибринолитической системы. Несмотря на то, что фактор XII участвует также в запуске внутреннего пути свертывания, его роль в активации фибринолиза намного важнее для итогового смещения гемостатического баланса в сторону тромбофилии. Умер Джон Хагеман в молодом возрасте от ТЭЛА, а не кровотечения.

И, на что выше уже обращалось внимание, использование в тесте тромбодинамики бедной тромбоцитами плазмы исключает возможность оценки этим методом тромбоцитарного звена гемостаза, необходимости назначения антиагрегантной терапии и последующего контроля за ней.

Еще одним недостатком, оборотной стороной преимущества метода, является локальный запуск свертывания на поверхности вставки-активатора в неподвижной плазме крови.

Как уже говорилось, таким образом имитируется образование тромба в области поврежденной сосудистой стенки. Но, с другой стороны, in vivo процесс свертывания происходит все же в потоке крови, в условиях постоянного гемодинамического сдвига.

С этой точки зрения определенные диагностические преимущества перед исследованием тромбодинамики имеют как бы «противоположные» технологии, основанные на исследовании гемостаза в цельной крови с моделированием просвета сосуда и в условиях тока крови. В этом случае учитывается вклад в гемостатический потенциал реологических свойств и всех клеток крови. Напомним, что и лейкоциты принимают участие в свертывании крови. Например, нейтрофилы активно модулируют агрегацию тромбоцитов. Моноциты тоже обладают высокой прокоагулянтной и проагрегантной активностью. Это единственные клетки, создающие на своей поверхности условия для сборки всех ферментативных комплексов свертывающей системы крови. Эффективность синтеза тромбина на поверхности моноцитов сопоставима с его образованием на активированных тромбоцитах.

Технологии, предусматривающие максимальное приближение клинического лабораторного исследования к физиологическим условиям, уже существуют. К ним, например, относится проточная (или потоковая) динамическая агрегатометрия.

Эта технология, направленная в первую очередь на исследование агрегатных свойств тромбоцитов, по сути является глобальным тестом исследования сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, так как учитывает практически все аспекты агрегации и адгезии тромбоцитов, межклеточные взаимодействия, роль плазменных факторов и саму концентрацию тромбоцитов. Существуют и другие аналогичные технологии для исследования тромбообразования в потоке крови.

Наконец, нужно упомянуть классическую оптическую и импедансную агрегатометрию, предназначенные для исследования агрегантной активности тромбоцитов под действием различных физиологических и иных индукторов.

Результаты исследования тромбоцитарной активности этими методами позволяют очень точно оценить тромбогенный потенциал, характер и причины возможных нарушений, необходимость в назначении той или иной антиагрегантной терапии и адекватность ее дозировки. 

Как может обмануть тромбодинамика? Случаи из практики 

Это лишь краткий и беглый обзор современных лабораторных возможностей и потребностей в углубленных исследованиях отдельных звеньев, компонентов и регуляторных механизмов гемостаза. Но даже он показывает, насколько недостаточен объем информации, который предоставляет исследование тромбодинамики.

Нужно понимать, что обнаружение методом тромбодинамики самого факта гипер- или гипокоагуляции той или иной выраженности практически ничего не скажет о причинах, ее вызвавших. Еще важнее то, что нормальная коагуляция в тесте тромбодинамики ничего не скажет о функции отдельных звеньев или регуляторов гемостаза и не исключит их патологии.

Если патологический результат исследования тромбодинамики еще может насторожить и сподвигнуть грамотного врача к дальнейшим углубленным исследованиям, попытке найти причину нарушений, то нормальный результат не скажет вообще ни о чем!

Все сказанное совсем не означает, что исследование тромбодинамики бесполезно. Но его одного явно недостаточно! Даже для начального и поверхностного обследования.

В то же время, как показала практика, исследования тромбодинамики оказываются очень полезными для подбора дозировки, кратности введения и контроля за антикоагулянтной терапией. Это касается терапии нефракционированным и низкомолекулярным гепарином, антагонистами витамина К, ингибиторами фактора свертывания Xа и тромбина. Установлена чувствительность тромбодинамики к такой терапии, целевые профилактические и терапевтические диапазоны параметров тромбодинамики для различных клинических ситуаций.

К сожалению, очень часто и очень многие врачи ограничиваются назначениями стандартной коагулограммы или исследованиями тромбодинамики. И получив «нормальные» результаты, считают, что все в порядке и проблем со свертывающей системой крови у пациента нет.

Главное, быстрее: 10-15 минут на прием пациента, взгляд на бланк с исследованием, все в границах указанной сбоку от результата нормы, все понятно. Так и хочется спросить: «Что именно понятно?!». На основании всего, что известно о гемостазе, и собственного опыта работы мы считаем необходимым предостеречь от такого поверхностного подхода к диагностике нарушений в свертывающей системе крови.

Какие патологии свертывающей системы крови нам приходилось наблюдать на фоне нормальных результатов тромбодинамики в условиях реальной лабораторной и клинической практики? 

 По ссылке Вы можете увидеть результаты исследований

Наблюдалось повышение и снижение активности факторов свертывания, включая определение протромбина, входящего в стандартную коагулограмму. Причем эти изменения были очень существенными, значительно повышающими риски развития тромбоза и геморрагического синдрома.

Например, встречалось повышение активности фактора свертывания V свыше 200% или снижение ниже 35%, фактора свертывания VII свыше 215% или снижение ниже 40%, фактора свертывания VIII свыше 290% или снижение ниже 35%, фактора свертывания IX свыше 165% или снижение до 37%, фактора свертывания XI свыше 150% или снижение ниже 50%, снижение активности фактора свертывания XII ниже 22%, содержание протромбина свыше 130% или ниже 19%, фактора Виллебранда свыше 240%.

Зачастую, на фоне выраженного повышения или снижения агрегантной активности тромбоцитов, замедления сосудисто-тромбоцитарного гемостаза в несколько раз, значительном укорочении (в 1,5 раза) или удлинении (в 2-3 раза) АЧТВ, 2-3 кратном снижении антикоагулянтного потенциала системы протеина С, мутации Лейдена, повышении или абсолютной резистентности фактора свертывания Va к активированному протеину С, многократно повышенном содержании D-димеров и РФМК, гиперфибриногенемии, многократном (в 3-7 раз) снижении или повышении фибринолитической активности крови по XIIа-зависимому лизису эуглобулинов, гипергомоцистеинемии.

В ряде случаях нормальные параметры тромбодинамики наблюдались на фоне выраженной активации внешнего и внутреннего путей свертывания, гипер- или гипокоагуляции при тромбоэластометрии, несмотря на ее заведомо меньшую чувствительность. То, что снижение активности факторов свертывания зачастую не достигало гемостатических порогов, не должно успокаивать. Оно могло указывать на коагулопатию потребления, развитие тромбоза или повышение риска геморрагического синдрома.

Говоря о том, что все это сопровождалось нормальными результатами тромбодинамики, хотим сделать важное замечание. Да, во многих случаях все параметры тромбодинамики оставались нормальными. Однако, часто параметры тромбодинамики хоть и не явно, но сигнализировали о возможных серьезных нарушениях. Например, о них подсказывало изменение задержки роста фибринового сгустка. К сожалению, чувствительность этого параметра очевидно недостаточна. Кроме того, в условиях дефицита времени в первую очередь смотрят на микрофотографии и другие наглядные параметры, упуская те самые детали, в которых, как сказано, и «кроется дьявол…».

Встречались и обратные случаи. Выраженная гиперкоагуляция с интенсивным, быстрым спонтанным фибринообразованием в тесте тромбодинамики могла сочетаться с совершенно нормальными результатами стандартной и даже расширенной коагулограммы, нормальной тромбоэластографией, тромбоцитопенией, гипер- или гипоагрегацией тромбоцитов, замедлением тромбоцитарного гемостаза, резкой активацией фибринолиза.

И, что важно, такие ситуации наблюдались отнюдь не редко – не менее чем в 30% всех случаев, когда нами проводились расширенные обследования или наблюдения за пациентами в динамике. Подчеркиваем, что это реальные и частые клинические случаи! Конечно, итоговое смещение гемостатического баланса после развернутого обследования становилось понятным, но мы говорим о том, что могло быть упущено при его отсутствии! 

Предотвратить дешевле, чем вылечить. «Нам это не нужно?» 

В заключение хотим обратить внимание на важный момент. Очень часто пациенты, не имеющие медицинского или хотя бы серьезного естественно-научного образования, не понимают, зачем им проводят или рекомендуют те или иные исследования. И очень часто, приходя с результатами исследований на прием к своему врачу, слышат от него: «А мне это не нужно! Зачем Вам выполнялось столько исследований?» Иногда врач даже демонстративно откладывает такие результаты в сторону, не обращая на них внимания.

Что в таком случае думает пациент? «Мне навязали ненужные исследования, я зря потратил на них деньги!». Пациент зачастую склонен считать более правильной такую тактику диагностики и лечения, которая будет более дешевой, и с подозрением относится к дорогим методам диагностики. Далеко не каждый пациент осознает, что чем более углубленное и подробное исследование ему было выполнено, тем более оно достоверно и тем меньше вероятность пропустить причину заболевания или серьезную патологию.

И мы говорим о нашем и ранее не особенно богатом, а теперь еще более нищающем населении. В массе своей плохо образованном, не испытывающем уважения к науке, склонном никому не доверять и везде подозревать мошенничество. Такими людей сделала жизнь.

Пациент по умолчанию склонен доверять своему врачу. Он не допускает мысли, что его врач может что-то не знать или в чем-то плохо разбираться. Или что его врач не обращает внимания на результаты исследований, потому что они ему не понятны.

Как правило, это усугубляется отсутствием времени, чтобы вникнуть в сложные и неоднозначные результаты, обдумать их, внимательно прочитать заключение, проконсультироваться с коллегами. А перед кабинетом очередь пациентов, обязанностей масса, время на прием лимитировано и его вообще всегда не хватает.

И речь идет об узком разделе медицины, в котором недостаточно разбираются даже многие гематологи. Что уж говорить о врачах других специальностей?!

Но врачу же не хочется демонстрировать пациенту свое незнание, нежелание тратить на него время, хочется сохранить свое реноме. И тогда он с авторитетным видом солидно говорит пациенту: «Вам это не нужно…».

Мы видели очень много не выявленных своевременно тромбофилий, приведших к тяжелым тромбозам различной локализации, ТЭЛА, инсультам, преждевременному прерыванию беременности. В том числе из-за диагностической невнимательности и явной халатности! Тем более удивительно встречать возражения против глубокого обследования при отягощенном личном и семейном анамнезе, генетической предрасположенности, повторном невынашивании беременности или неоднократных ЭКО.

К большому сожалению часто приходится сталкиваться с популярным в среде практикующих врачей, в том числе гематологов, мнением: «Но ведь сейчас еще нет тромбоза и нигде не кровит. Вот когда это случится, тогда и будем разбираться в причинах». Иными словами: клиническая картина – это главный критерий. Но ведь правильный подход состоит в том, чтобы заблаговременно выявить риски и предотвратить негативный сценарий! Который может и не осуществится, ведь медицина – не точная наука. Но если все-таки осуществится, то нанесет тяжелый, а иногда непоправимый ущерб здоровью. И в этом смысл превентивной диагностики – исключить вероятность такого развития событий!

Уважаемые коллеги и пациенты, призываем вас доверять мнению наших специалистов. У нас есть знания, опыт и диагностические возможности. Полагаем, что не только жители наиболее передовых стран, но и наши сограждане заслуживают углубленной, а не поверхностной диагностики и серьезной медицинской помощи. Поэтому к каждому пациенту мы стараемся подходить максимально внимательно, руководствуясь задачей сбора только нужной диагностической информации. Помогите нам и себе в этом!

Мы всегда готовы к общению, консилиумам по сложным случаям и обмену опытом!