Изменения гемостаза при беременности. Проблемы и новые возможности диагностики

Оглавление
Изменения гемостаза при нормальном развитии беременности – общие сведения
Факторы свертывания и естественные антикоагулянты 
Фибринолитическая система при беременности 
Гемостаз при гормональной стимуляции яичников 
Методы диагностики изменений гемостаза при беременности 
Глобальные (интегральные) тесты гемостаза 
Исследование агрегации тромбоцитов 
Алгоритмы диагностики системы гемостаза у беременных 
Общие выводы

Примечание: 

Комплексы исследований, разработанные для женщин:

№21А. Диагностика антифосфолипидного синдрома

№24. Диагностика системы гемостаза у женщин. Планирование беременности, беременность, послеродовый период

№24G. Диагностика системы гемостаза у женщин (с генетическими исследованиями). Планирование беременности, беременность, послеродовый период

№36. Контроль риска тромбозов при гормональной терапии (женщины, эконом)

стрелка 1.png Бонусом к статье Вы можете скачать ПРЕЗЕНТАЦИЮ, использованную на вебинаре.

Изменения гемостаза при нормальном развитии беременности – общие сведения

Изменения в системе гемостаза при нормальном, физиологическом развитии беременности начинаются не ранее 2-го месяца и прогрессируют вплоть до родов. После родов в течение полутора месяцев система гемостаза возвращается к своему исходному состоянию, свойственному не беременной женщине. 

Какие это изменения? Глобально – они направлены на повышение свертываемости крови. Повышение свертываемости крови при беременности – это нормальное, физиологическое состояние, необходимое для имплантации яйцеклетки, соединения плаценты с маткой и, в последующем, для уменьшения кровопотерь и остановки кровотечения во время родов. 

Хотя повышение свертываемости крови при беременности – это нормальное состояние, оно неизбежно повышает риск венозных тромбозов, эмболии легочных артерий и, что не менее важно – вероятность тромбоза сосудов плаценты. 

2021-12-13 Изменения гемостаза при беременности (презентация НКЦПГ им. А.А. Шмидта)_page-0005.jpg

Изменения системы гемостаза при беременности затрагивают все его звенья и большинство отдельных компонентов. 

В плазме крови развиваются процессы, ведущие к гиперкоагуляции и гипофибринолизу. 

Одновременно снижается ингибиторный потенциал так называемых естественных антикоагулянтов. Это проявляется более быстрым и более интенсивным образованием растворимых фибрин-мономеров, нерастворимого фибрина и его замедленным лизисом.

Наиболее значительное угнетение фибринолитической системы происходит во 2-ом и особенно в 3-ем триместре беременности. 

Следует обратить внимание, что снижение фибринолитического потенциала плазмы крови – это основная причина смещения гемостатического баланса и развития состояния тромботической готовности при беременности. 

В тромбоцитарном звене системы гемостаза по мере развития беременности происходят процессы, ведущие к гиперагрегации тромбоцитов. Общее количество тромбоцитов по мере развития беременности постепенно снижается примерно на 20%.

Так картина выглядит в общем. А как эти изменения проявляются на уровне отдельных компонентов системы гемостаза?

Факторы свертывания и естественные антикоагулянты

2021-12-13 Изменения гемостаза при беременности (презентация НКЦПГ им. А.А. Шмидта)_page-0006.jpg

В плазме крови повышается содержание практически всех основных факторов свертывания. Постепенно возрастает содержание протромбина, фибриногена, V-го, VII-го, VIII-го, IX-го, X-го и XII-го факторов свертывания. Больше всего повышается содержание фибриногена, VII-го и, особенно, VIII-го фактора свертывания. Из всех факторов свертывания, причем не очень значительно, снижается только концентрация XIII-го, так называемого, фибрин-стабилизирующего фактора. 

Говоря о естественных антикоагулянтах, в первую очередь нужно упомянуть Антитромбин III. Напомню, что АТ III синтезируется в печени, помимо тромбина, ингибирует активные IX-й, X-й, XI-й, XII-й факторы свертывания, калликреин, плазмин и наиболее активно действует в токе крови, предотвращая неконтролируемую коагуляцию. 

АТ III - наиболее значимый ингибитор свертывающей системы крови. Активности антитромбина-3, находящегося в крови здорового человека, достаточно, чтобы инактивировать в 3 раза больше тромбина, чем может образоваться из всего циркулирующего протромбина. Но при снижении активности АТ-3 ниже 60% риск тромбозов возрастает. 

Хотя активность АТ III зависит от гормонального фона, при беременности она практически не снижается. Наблюдается даже некоторое повышение активности АТ III из-за ускорения его синтеза в печени.

2021-12-13 Изменения гемостаза при беременности (презентация НКЦПГ им. А.А. Шмидта)_page-0008.jpg

  Что происходит при беременности с другими антикоагулянтами?

Изменяется антикоагулянтный потенциал системы протеина С. О нем говорят как о системе потому, что он оказывает свое действие не в одиночку. Другие компоненты системы – это протеин S, С4-связывающий белок, мембранный белок тромбомодулин и рецепторы протеина С на эндотелиальных клетках. 
Как и антитромбин III, протеин С синтезируется в печени. Основная функция протеина-С – инактивация V-го и VIII-го факторов свертывания. Активация протеина-С происходит комплексом тромбина с тромбомодулином после связывания с рецепторами на поверхности эндотелиальных клеток. Затем на мембране активированных тромбоцитов протеин-С связывается с V и VIII факторами свертывания приводя к их лизису.
Протеин S, один из компонентов системы – это кофактор протеина-С. В комплексе с протеином-S протеин-С проявляет многократно большую активность по подавлению V-го и VIII-го факторов свертывания, чем без него. Протеин-S тоже синтезируется в печени. Около 40% протеина-S присутствует в плазме крови в свободной форме, а 60% находится в комплексе с С4-связывающим белком. Последнее очень важно, поскольку только свободный протеин-S обладает способностью усиливать действие протеина-С. 

Значение протеина-С – чрезвычайно велико. Пациенты с нарушениями в системе протеина-С страдают тяжелыми артериальными и венозными тромбозами. К нарушениям в системе протеина-С может приводить дефицит его самого, тромбомодулина, свободного протеина-S и формирование резистентности к протеину-С. 
Без понимания основ работы системы протеина С невозможно объяснить, какие изменения происходят с ней при беременности. 

Содержание самого протеина-С при беременности даже несколько увеличивается. Но увеличивается именно содержание протеина-С, а не его активность. Происходит это потому, что при беременности, из-за изменения гормонального фона, увеличивается образование и содержание в плазме крови С4-связывающего белка. Это ведет к избыточному связыванию протеина-S и концентрация его свободной формы, способной активировать протеин-С, значительно снижается. 

В результате при беременности снижается антикоагулянтный потенциал всей системы протеина-С.

Какие еще естественные антикоагулянты из тех, которые могут определятся лабораторными методами стоит упомянуть? 

Это С1-эстеразный ингибитор – наиболее важный ингибитор факторов контактной активации, неспецифический ингибитор протеаз альфа-2-макроглобулин и, конечно, ингибитор тканевого фактора, он же ингибитор внешнего пути. 

Все они, особенно последний, безусловно важны, однако при беременности их содержание и активность в крови практически не меняется и не вносит вклад в смещение гемостатического баланса.  

Фибринолитическая система при беременности

2021-12-13 Изменения гемостаза при беременности (презентация НКЦПГ им. А.А. Шмидта)_page-0010.jpg

А какие процессы ведут к угнетению фибринолитической системы при беременности? 

Для этого следует вспомнить ее устройство. 

Центральным компонентом фибринолитической системы является фермент плазмин. Задача плазмина – лизис фибрина, основного структурного компонента тромба. Работа фибринолитической системы состоит, по сути, в регуляции активности плазмина. Поэтому, помимо синтезируемого печенью предшественника плазмина – гликопротеина плазминогена, она состоит из множества активаторов и ингибиторов. 

Главных активаторов плазминогена, обеспечивающих его превращение в плазмин - три. Это синтезируемый эндотелием активатор плазминогена тканевого типа, урокиназный активатор и XII-й фактор свертывания крови. 

Таким образом XII-й фактор принимает участие не только в контактной активации и запуске свертывания крови по внутреннему пути, но и в активации фибринолиза, для которого он крайне важен. Несмотря на то, что активация плазминогена XII-м фактором происходит в 10 раз медленнее, чем тканевым или урокиназным активаторами, молярная концентрация XII-го фактора в крови в 5000 раз выше. Поэтому, его значение для активации фибринолиза очень велико.

Как известно, гиперфибринолиз может быть причиной серьезных кровотечений, тогда как гипофибринолиз – это фактор риска тромбозов. Так вот, дефицит XII-го фактора свертывания проявляется не геморрагическим синдромом, а именно риском тромбозов. Напомню, что Джон Хагеман, у которого Оскар Ратноф впервые обнаружил дефицит этого фактора, умер не от кровотечения, а от тромбоза - в результате тромбоэмболии легочной артерии в молодом возрасте.

В фибринолитической системе, как и в системе свертывания крови, есть два пути активации – внутренний и внешний. Внешний путь обеспечивается в основном тканевым активатором, а внутренний – урокиназным. 

Плазминоген и его тканевый активатор обладают высоким сродством к фибрину, образуя комплекс на его поверхности. В результате инициируемой тканевым активатором протеолитической деградации плазминогена на поверхности фибрина образуется плазмин, разрушающий пептидные связи в молекулах фибрина и фибриногена. Внутренний путь активации фибринолиза начинается одновременно с контактной активацией свертывания крови фактором XII, который вместе с прекалликреином, ВМК и XI фактором превращают проурокиназу в урокиназный активатор плазминогена.

Плазмин, образующийся из плазминогена, – очень активный и агрессивный фермент. Поэтому в свободной форме в плазме крови он существует менее 0,1 секунды, выполняя свою функцию исключительно на поверхности образовавшегося фибрина. 

В фибринолитической системе существуют не только активаторы, но и ингибиторы. Самым важный ингибитор фибринолиза - альфа-2-антиплазмин, удаляющий свободный плазмин из системы циркуляции. Недостаточность альфа-2-антиплазмина проявляется кровотечениями, т.к. накапливающийся плазмин неконтролируемо разрушает фибрин и фибриноген. Другими ингибиторами плазмина являются альфа-2-макроглобулин и альфа-1-антитрипсин. 

Важные регуляторы фибринолитической активности – это ингибиторы активаторов плазминогена. Наиболее значимым из них считается синтезируемый эндотелием ингибитор активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1). Он подавляет действие тканевого и урокиназного активаторов. Еще один ингибитор активатора плазминогена 2-го типа (PAI-2), который тоже подавляет тканевый и урокиназный активаторы, синтезируется плацентой. 

Говоря о фибринолитической системе, нельзя не упомянуть активируемый тромбином ингибитор фибринолиза. Он разрушает каталитическую поверхность фибрина, препятствуя его связыванию с плазминогеном и тканевым активатором. Кроме того, он обладает прямой ингибирующей активностью в отношении плазминогена.

При беременности содержание плазминогена, тканевого и урокиназного активаторов плазминогена, XII-го фактора свертывания, прекалликреина и ВМК повышается. Казалось бы, это должно вести к активации фибринолитической системы. Однако одновременно в крови существенно увеличивается содержание ингибиторов активаторов плазминогена 1-го и 2-го типа. Именно поэтому за счет увеличения содержания в крови ингибиторов активаторов плазминогена (PAI-1 и PAI-2) при беременности наблюдается выраженное угнетение фибринолиза.

Гемостаз при гормональной стимуляции яичников

2021-12-13 Изменения гемостаза при беременности (презентация НКЦПГ им. А.А. Шмидта)_page-0011.jpg

Серьезные последствия для гемостаза имеет гормональная стимуляция яичников на этапе подготовки к беременности. Такая терапия приводит к крайне негативным изменениям в системе гемостаза. 

В крови повышается содержание протромбина, фибриногена, VII, IX, X, XII и XIII факторов свертывания крови, ингибиторов фибринолиза, снижается концентрация естественных антикоагулянтов протеина-S и антитромбина-3. В совокупности это ведет к повышению прокоагулянтного потенциала плазмы крови, смещению гемостатического баланса и развитию состояния тромботической готовности. 

Лабораторные показатели в большинстве случаев свидетельствуют о том, что продолжение такой стимуляции без назначения адекватной антикоагулянтной терапии угрожает развитием венозных тромбоэмболических осложнений. Среди них наиболее опасными считаются тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии, приводящая к летальному исходу в 25-30% случаев. Риск этих осложнений увеличивается вне зависимости от используемых препаратов. 

Отказ от предварительной диагностики системы гемостаза еще до гормональной стимуляции, пренебрежение контролем за системой гемостаза в процессе такой терапии с высокой долей вероятности может приводить к тромбозу сосудов плаценты и прерыванию беременности уже в первые месяцы ее развития.   

Методы диагностики изменений гемостаза при беременности

Теперь, после того как мы вспомнили, какие изменения претерпевает система гемостаза при беременности, перейдем к самому важному – методам и алгоритмам диагностики этих изменений. 

2021-12-13 Изменения гемостаза при беременности (презентация НКЦПГ им. А.А. Шмидта)_page-0013.jpg

Принципиально можно выделить два направления этой диагностики – глобальные или интегральные исследования и определение отдельных компонентов. 

Преимуществом глобальных исследований является то, что они, не вдаваясь в подробности, позволяют получить итоговую, результирующую характеристику состояния гемостаза, отвечая на самые главные вопросы: есть смещение гемостатического баланса или нет, есть или нет состояние тромботической готовности, существует угроза тромбоза или геморрагического синдрома? В этом их безусловное преимущество. Тем более что результаты определения отдельных компонентов системы гемостаза зачастую плохо коррелируют между собой и даже противоречат друг другу, затрудняя понимание клинической симптоматики. 

С другой стороны, глобальные тесты, указывая нам на итоговое изменение, не позволяют получить информацию о конкретном пострадавшем звене, без чего невозможно «таргетное» корректирующее воздействие. 

Глобальные (интегральные) тесты гемостаза

Какие же глобальные тесты для исследования системы гемостаза есть в нашем распоряжении? Во-первых, тромбоэластометрия (иначе – тромбоэластография, ТЭГ). Этот старейший из глобальных тестов, впервые предложенный Хартертом еще в 1948 году, только в 90-е годы стал активно использоваться в клинической практике. 

2021-12-13 Изменения гемостаза при беременности (презентация НКЦПГ им. А.А. Шмидта)_page-0016.jpg

Тромбоэластометрия – это измерение вязкостно-эластичных свойств формирующегося сгустка. Она дает информацию о текущем состоянии всех основных процессов гемостаза - коагуляции, образования фибринового сгустка, ретракции сгустка и фибринолизе. Исследование выполняется в цельной крови, что приближает его к процессам, происходящим in vivo. 

Какие недостатки есть у тромбоэластометрии? 

Во-первых, это низкая чувствительность и широкие диапазоны норм, на фоне которых не видны патологические изменения. Чтобы изменения на тромбоэластограмме были значительными, нарушение гемостаза должно быть очень серьезным. 

Во-вторых, получаемая информация оказывается настолько общей и не конкретной, что делать на ее основании выводы, назначать или корректировать проводимую терапию – просто невозможно. Если исключить очень глубокие, выраженные нарушения в системе гемостаза, этот метод исследования для диагностики у беременных, с нашей точки зрения, будет мало полезен.

В последнее время появилась разновидность тромбоэластографии, которая называется низкочастотная пьезотромбоэластография. Ее отличие от классической ротационной тромбоэластографии в том, что свертывание крови инициируется без дополнительных реагентов - за счет высокочастотных колебаний. По мере образования нитей фибрина и формирования сгустка, вязкостно-эластические свойства крови меняются, что регистрируется прибором. 

Преимущество метода – в низкой себестоимости и дешевизне необходимого оборудования. Основной недостаток – это недостаточный объем проведенных независимых клинических исследований метода. В частности, при беременности. Остаются вопросы к воспроизводимости и чувствительности метода. Поэтому мы воздерживаемся рекомендовать его для диагностики гемостаза у беременных.

Еще один глобальный метод – тест генерации тромбина. Он измеряет кинетику образования тромбина в процессе свертывания крови. Метод отличает сложность выполнения, плохая стандартизация, высокая стоимость необходимого оборудования и расходных материалов. Пока еще он не нашел широкого применения, относясь, скорее, к научным исследованиям. 

Безымянный.png

И, наконец, метод, на котором следует остановиться подробнее. Он достаточно популярен и называется исследование тромбодинамики или динамическая тромбофотометрия, как он назван в классификаторе Приказа №804. 

Для исследования тромбодинамики из образца крови пациента центрифугированием получают бедную тромбоцитами плазму. Эта плазма вносится в специальную измерительную кювету, размещенную в приборе – регистраторе тромбодинамики. В эту измерительную кювету вводится вставка, покрытая активатором свертывания – тканевым фактором. Она имитирует участок повреждения сосуда, в области которого плазма крови контактирует со структурами сосудистой стенки, также содержащими тканевый фактор. Как только вставка-активатор оказывается в измерительной кювете, запускается процесс свертывания, при котором на поверхности вставки постепенно образуется фибриновый сгусток. 

Важное отличие теста тромбодинамики от других коагулологических исследований - отсутствие перемешивания исследуемого образца плазмы с активатором свертывания. За счет этого возможно наблюдение за пространственным ростом фибринового сгустка, иллюстрирующим распространение процесса свертывания.  

Анализатор тромбодинамики с помощью фото-и видеофиксации в течение 30 минут регистрирует основные параметры роста фибринового сгустка: 

  1. Задержку образования фибринового сгустка.

  2. Начальную, среднюю и стационарную скорость образования фибринового сгустка.

  3. Размер и плотность фибринового сгустка по окончании измерения.

  4. Время появления т.н. спонтанных сгустков в объеме плазмы, который не имел изначального контакта со вставкой-активатором.

Все эти параметры имеют диагностическое значение, для них определены референсные интервалы, соответствующие состоянию нормы. 

Большое диагностическое значение имеет видеозапись образования фибрина в измерительной кювете. 

Помимо визуализации процесса свертывания и наглядности, эта видеозапись позволяет выявить возможные аналитические ошибки и более объективно оценить нарушения гемостаза.

При описании изменений фибринолитической системы крови при беременности обращалось внимание на два важных момента: сложность ее устройства и превалирующий вклад в изменение гемостатического баланса. Эти обстоятельства делают особенно ценным возможность ее интегрального исследования с помощью одного теста. Он считается устаревшим, однако, благодаря своей чувствительности, дешевизне и простоте выполнения до сих пор не имеет адекватной альтернативы. 

Этот тест называется 12-а зависимый фибринолиз или 12а-зависимый лизис эуглобулинов (второе его название). Для фибринолитической системы этот метод исследования является таким же интегральным, как, например, исследование тромбодинамики для оценки прокоагулянтного потенциала плазмы крови.

Исследование агрегации тромбоцитов

Ранее упоминалось о том, что при беременности повышается активность тромбоцитов, что проявляется в их склонности к гиперагрегации. Какие методы позволяют наиболее адекватно оценить это состояние? 

Следует подчеркнуть, что мы не считаем возможным оценивать вклад тромбоцитов в процесс свертывания крови на основании тромбоэластометрии или пьезотромбоэластографии. Этого абсолютно недостаточно. 

Исследование агрегации тромбоцитов в определенной мере уникально, поскольку это единственное из существующих лабораторных исследований, проводимое на живых клетках.  

Для этого существует 3 основных метода: оптическая, импедансная и динамическая агрегатометрия. Все эти методы предполагают воздействие на тромбоциты с помощью индукторов. 

2021-12-13 Изменения гемостаза при беременности (презентация НКЦПГ им. А.А. Шмидта)_page-0028.jpg

Оптическая агрегатометрия основана на исследовании тромбоцитов в плазме крови, тогда как в импедансной агрегатометрии используется цельная кровь. Несмотря на то, что использование цельной крови приближает метод к in vivo, оптическая агрегатометрия превосходит импедансную по чувствительности, точности и воспроизводимости. 

При использовании современного оборудования оптическая агрегатометрия позволяет с высокой точностью охарактеризовать задержку, скорость развития, интенсивность, обратимость или необратимость агрегации, степень дезагрегации и высвобождение эндогенных индукторов из тромбоцитарных пулов хранения. 

2021-12-13 Изменения гемостаза при беременности (презентация НКЦПГ им. А.А. Шмидта)_page-0029.jpg

Динамическая (потоковая) агрегатометрия основана на измерении времени, за которое достигается окклюзия искусственного капилляра с нанесенными на него индукторами агрегации при протекании цельной крови в стандартных условиях. 

Одновременное исследование агрегации тромбоцитов высокочувствительным оптическим и приближенным к in vivo динамическим методом позволяют максимально полно и точно охарактеризовать состояние тромбоцитарного звена гемостаза, эффекты любой антиагрегантной терапии и диагностировать все известные тромбоцитопатии.

Здесь следует предостеречь от упрощенных исследований агрегации тромбоцитов при беременности с использованием неких «универсальных» индукторов, какого-то одного индуктора или одной его концентрации, а также методов, при которых результат агрегатометрии выражается в единственном значении. Это многократно снижает объем полученной информации, возможность обнаружить патологию, оценить эффективность или необходимость антиагрегантной терапии. 

Также не считаем сколь-нибудь адекватной заменой полноценному исследованию агрегации тромбоцитов исследование их так называемой «спонтанной» агрегации. При исследовании спонтанной агрегации тромбоциты подвергаются только механическому воздействию, без стимуляции индукторами. Безусловно, моделируемое при этом нарушение ламинарной гемодинамики способно активировать тромбоциты и продемонстрировать их реактивность. Однако основным путем активации тромбоцитов в организме все же является химический. 

Поэтому исследование спонтанной агрегации тромбоцитов может лишь дополнить, но никак не заменить собой стимуляцию индукторами. В то же время, активная спонтанная агрегация тромбоцитов – это тревожный фактор с точки зрения тромботической настороженности. Особенно, когда она сочетается с гиперагрегацией под воздействием низких концентраций индукторов, в норме интенсивной агрегации не вызывающих.  

Алгоритмы диагностики системы гемостаза у беременных

Теперь, вспомнив какие изменения претерпевает система гемостаза у беременных, попробуем сформировать алгоритмы ее диагностики, сравнить преимущества и недостатки разных методов, доступных для практической работы.  Чем же мы располагаем?   

Во-первых, это стандартная коагулограмма, наиболее часто включающая определение протромбина, АЧТВ, ТВ и фибриногена. 

Напомним, что определение протромбина, ПВ и производного от него МНО – это скрининговый тест для оценки внешнего пути свертывания крови.  Определение АЧТВ – это скрининговый тест для оценки внутреннего пути свертывания. Тромбиновое время прежде всего предназначено для оценки полимеризации фибрина. 

Влияние на эти тесты различной антикоагулянтной терапии мы сейчас рассматривать не будем. Но следует обратить внимание вот на что. Эти скрининговые тесты изначально создавались для диагностики прежде всего гипокоагуляционных состояний. Их чувствительность к тромбофилии, гиперкоагуляции, состояниям тромботической готовности, требующим принятия срочных мер – абсолютно недостаточна. Это их принципиальная особенность. 

Сравним эти тесты с исследованием тромбодинамики – тоже скрининговым, обзорным тестом, также предназначенным для оценки состояния плазменного звена гемостаза. Результаты исследования тромбодинамики зависят от тех же процессов и тех же компонентов гемостаза, как и тесты стандартной коагулограммы. По сути, это аналоги. 

Но в отличие от стандартной коагулограммы исследование тромбодинамики равно чувствительно как к гипо-, так и к гиперкоагуляционным состояниям. Напомню, что именно гипер-, а не гипокоагуляция – отличительная особенность и, одновременно, серьезный фактор риска при беременности. 

А что изменится, если мы дополним стандартную коагулограмму определением маркеров активации свертывания крови? Например, определением D-димера, РФМК или ПДФ. Между ними есть различия, о которых нужно знать. 

Основу тромба составляет фибрин, на одном из этапов образования которого в крови появляются его растворимые мономеры. Повышение концентрации фибрин-мономеров – это показатель активации свертывания крови внутри сосудов. При лабораторном определении РФМК выявляются не только фибрин-мономеры, но и их комплексы с ПДФ. ПДФ – это продукты деградации фибрина и фибриногена. Поэтому содержание РФМК повышается не только при гиперкоагуляции, но также при увеличении концентрации фибриногена. 

Поскольку при беременности наблюдается физиологическое повышение концентрации фибриногена, содержание РФМК в крови бывает незначительно повышено. Однако, значительное, в 4-5 раз и более повышение концентрации РФМК при беременности – это всегда настораживающий признак. 

D-димеры – это продукты деградации исключительно фибрина. Поэтому, D-димер – более специфичный и чувствительный маркер тромбообразования, чем РФМК или ПДФ. Поскольку какое-то очень незначительное количество фибрина может образовываться и в нормальных условиях, впоследствии подвергаясь лизису, для D-димера (как, к слову, и для РФМК) существует диапазон нормальных значений. 

Важно понимать, что обнаружение повышенного содержания D-димеров свидетельствует об уже состоявшемся тромбозе и не может служить способом его превентивной диагностики. Содержание D-димеров в крови пропорционально не только количеству образовавшегося фибрина, интенсивности тромбообразования, но и активности фибринолиза. Поэтому, определяя D-димеры, будет не лишним измерить активность фибринолитической системы и концентрацию фибриногена.

Исследование тромбодинамики с высокой чувствительностью на самых ранних стадиях обнаруживает повышение прокоагулянтного потенциала плазмы крови и состояние тромботической готовности. Они проявляются увеличением скорости роста и конечного размера фибринового сгустка и, самое главное, локальным, диссеминированным многофокусным, распространенным по всему объему измерительной кюветы спонтанным фибринообразованием. 

2021-12-13 Изменения гемостаза при беременности (презентация НКЦПГ им. А.А. Шмидта)_page-0030.jpg

2021-12-13 Изменения гемостаза при беременности (презентация НКЦПГ им. А.А. Шмидта)_page-0031.jpg

Поэтому при беременности целесообразно дополнить стандартную коагулограмму, малочувствительную к гиперкоагуляции, исследованием тромбодинамики, определением маркеров активации свертывания и 12а-зависимого фибринолиза.

Причиной гиперкоагуляции и спонтанного фибринообразования при исследовании тромбодинамики являются активированные факторы свертывания. Поэтому, обнаружив этим методом признаки выраженной гиперкоагуляции и, особенно, спонтанного фибринообразования будет не лишним определить активность факторов свертывания. Тех, которые повышаются при беременности и ответственны за активное свертывание крови. Это V, VII, VIII, IX, X и XII факторы свертывания. 

Опыт показывает, что обнаружение гиперкоагуляции и состояния тромботической готовности при исследовании тромбодинамики у беременных практически всегда сопровождается значительным повышением активности факторов свертывания.

Имеет ли смысл автоматически расширять исследование гемостаза у беременных определением отдельных компонентов фибринолитической системы? 

По нашему мнению, это целесообразно только при значительном, многократном удлинении или укорочении 12а-зависимого фибринолиза. Или для прицельной диагностики фибринолитической системы, как причины тромботической готовности, состоявшегося тромбоза или геморрагического синдрома. Для рутинной, скрининговой диагностики это не целесообразно. 

При необходимости такого исследования, принимая во внимание устройство фибринолитической системы и изменение ее при беременности, наиболее значимым считаем определение фактора свертывания XII и ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1).

Какие еще исследования можно считать обязательными при диагностике гемостаза у беременных, помимо изучения прокоагулянтного и фибринолитического потенциалов?

Исключительно важно исследование антикоагулянтного потенциала крови, обеспечиваемого системой естественных антикоагулянтов. В первую очередь это относится к диагностике антикоагулянтного потенциала системы протеина С. В том числе с определением чувствительности к этой системе факторов свертывания. Это важно потому, что, как выше описано, при беременности происходит снижение антикоагулянтного потенциала системы протеина С, в первую очередь из-за снижения концентрации в плазме крови свободного протеина S. 

Имеет смысл определение только свободного протеина S. Однако это не обязательно при возможности итогового определения антикоагулянтного потенциала все системы протеина-С с помощью одного глобального теста.

Общие выводы

Какие из этого следуют общие выводы?

Важные особенности системы гемостаза, обуславливающие тактику диагностики – это сложность ее устройства, большое количество внутренних взаимосвязей, отсутствие статики и значительная скорость изменений.  

Эти диктует нам необходимость комплексного обследования по стандартным алгоритмам. С одномоментным выполнением максимума исследований! 

Крайне нежелательно выполнение разных исследований в разных лабораториях и в разное время с последующим сбором этих данных для анализа.

Рекомендуемой может быть диагностика «от общего к частному», предполагающая оптимальное сочетание глобальных тестов и определения отдельных компонентов. 

Необходимо предусмотреть и быть готовым к тому, что получаемые результаты уже в процессе исследования могут потребовать пересмотра выбранного перечня назначенных исследований. И часто выполнить дополнительные исследования будет намного правильнее сразу же, а не потом. 

Наконец, совершенно обязательным представляется подготовка лабораторией грамотного заключения по результатам проведенных исследований, особенно, если они были развернутыми. В том числе учитывая последующее использование этих результатов врачами, не специализирующимися на диагностике гемостаза и не знакомыми с примененными лабораторными технологиями.   

Уже на этапе выбора тактики и отдельных видов исследований необходимо тесное взаимодействие клиницистов и специалистов лаборатории. Зная сложности и особенности используемых технологий, характеристики чувствительности и специфичности, зависимость от возможностей оборудования, мы настоятельно рекомендуем врачам-клиницистам не полагаться только на собственные представления в выборе исследований и не пренебрегать советами специалистов лабораторной диагностики. 

Зачастую намного правильнее будет поставить диагностическую задачу перед лабораторией, попросить ответить на тот или иной вопрос о состоянии системы гемостаза пациента, предоставив самой лаборатории выбор технологий и методов диагностики. Это в том числе позволит оптимизировать диагностическую программу с учетом ее стоимости.

Обращаем ваше внимание на то, что диагностика системы гемостаза, понимание полученных результатов требует от клиницистов углубленных знаний лабораторных технологий и в какой степени полученный результат метод-зависим. В диагностике системы гемостаза менее, чем в любом другом направлении лабораторных исследований, применима оценка полученных результатов по критерию «норма/не норма». 

Помните, что результаты, полученные не в специализированных лабораториях, могут вообще не коррелировать с клиническими проявлениями, рисками для здоровья пациента и даже противоречить им. Этим диагностика нарушений свертывающей системы крови кардинально отличается от диагностики других патологических состояний.


Главный врач НКЦПГ им. А.А. Шмидта к.м.н. Альтшулер Б.Ю.