Обзор антиагрегантов

Факультативный материал для вебинара «Антиагрегантная терапия при беременности: критерии назначения и лабораторный контроль»

Автор - Главный врач НКЦПГ им. А.А. Шмидта, к.м.н., врач высшей квалификационной категории Альтшулер Б.Ю.

Содержание:

Введение

I. Препараты, блокирующие рецепторы тромбоцитов:

1. блокаторы рецепторов аденозиндифосфата (АДФ) – пуриновых или P2Y12-рецепторов

2. блокаторы рецепторов, активируемых протеазами (PAR)

3. блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa

II. Препараты, ингибирующие ферменты тромбоцитов:

1. ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ)

2. ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ)

Что чаще всего используется в клинической практике?

Заключение

Введение

Какие препараты используются в качестве антиагрегантов?

Их принято условно разделять на 2 группы. 

Первая группа – это препараты, блокирующие рецепторы тромбоцитов. 

К ним относятся:

1. блокаторы рецепторов аденозиндифосфата (АДФ) – пуриновых или P2Y12-рецепторов:

   а) Тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрел, празугрел), которые блокируют рецепторы необратимо;

   б) Производные других соединений (тикагрелор, кангрелор, элиногрел), действующие обратимо.

2. блокаторы рецепторов, активируемых протеазами (PAR).

3. блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa.

Вторая группа – это препараты, ингибирующие ферменты тромбоцитов. 

К ним относятся:

1. ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ) – дипиридамол, пентоксифиллин, циллостазол и трифлузал,

2. ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ) – ацетилсалициловая кислота и нестероидные противовоспалительные препараты.

I. Препараты, блокирующие рецепторы тромбоцитов

1. Блокаторы рецепторов аденозиндифосфата (АДФ) – пуриновых или P2Y12-рецепторов

Мишенью для блокаторов рецепторов АДФ является P2Y12-рецепторы. Они относятся к классу рецепторов, связанных с G-белками и активируются АДФ. 

Активация P2Y12-рецептора приводит к ингибированию фермента аденилатциклазы и снижению концентрации цАМФ (циклического аденозинмонофосфата) в тромбоцитах. Это в свою очередь приводит к активации IIb/IIIa-рецепторов, что повышает синтез тромбоксана А2 и пролонгирует агрегацию тромбоцитов. 

Таким образом, ингибирование P2Y12-рецепторов нарушает связывание фибриногена с рецепторами IIb/IIIa и оказывает антиагрегантный эффект.

Блокаторы P2Y12-рецепторов разделяют на 2 класса: 

   а) Тиенопиридины (тиклопидин, клопидогрел, празугрел), которые блокируют рецепторы необратимо;

   б) Производные других соединений (тикагрелор, кангрелор, элиногрел), действующие обратимо. 

Рассмотрим их подробнее.

а) Тиенопиридины

Все тиенопиридины являются пролекарствами, а их активные метаболиты образуются эстеразами плазмы или цитохромами печени.

Тиклопидин был первым препаратом из этой группы. Он применяется в клинической практике с 1978 года. 

Антиагрегантный эффект тиклопидина возникает через 24-48 часов после приема внутрь, достигает максимума спустя 3-5 суток и сохраняется в течение 3 суток после прекращения лечения. Агрегация тромбоцитов, индуцированная АДФ, возвращается к исходным значениям только через 4-8 суток. 

Биодоступность тиклопидина — 80-90%, связь с белками плазмы — 98%, период полувыведения из организма — около 13 ч. При курсовом лечении период полувыведения удлиняется до 4-5 суток. Две трети введенного тиклопидина экскретируется с мочой, одна треть — с желчью.

Побочными эффектами тиклопидина, ограничивающими его применение, являются нейтропения и тромбоцитопения. Поэтому на данный момент тиклопидин успешно заменен его аналогами.

Клопидогрел – это еще одно производное тиенопиридина и применяется с 1998 года. 

Он в 6 раз сильнее тиклопидина подавляет агрегацию тромбоцитов, селективно и необратимо блокирует P2Y12-рецепторы. 

Биодоступность клопидогрела составляет 50%, связь с белками плазмы — 94-98%, период полувыведения 8 часов. После всасывания в кишечнике 85% клопидогрела гидролизуется до неактивного метаболита. Оставшиеся 15% быстро метаболизируются цитохромами печени с образованием активного метаболита, конкурентно и необратимо блокирующего P2Y12-рецепторы. 

Подавление тромбоцитарной агрегации начинается через 2 часа после приема клопидогрела внутрь в дозе 400 мг, максимальное действие развивается через 4-7 суток курсового лечения в дозе 50-100 мг/сутки. Агрегация не восстанавливается в течение всего периода циркуляции тромбоцитов, который составляет от 7 до 10 суток. 

Индивидуальная реакция на клопидогрел в первую очередь определяется полиморфизмом гена цитохрома CYP2C19. Поэтому клопидогрел нерационально принимать одновременно с блокаторами кальциевых каналов из группы дигидропиридина, которые окисляются цитохромом CYP3А4, а также с ингибиторами протонной помпы (ИПП), снижающими активность цитохрома CYP2C19. Выводится клопидогрел с мочой и желчью.

Празугрел – еще один препарат из группы тиенопиридинов, также необратимый ингибитор P2Y12-рецепторов. Празугрел используется с 2009 года. 

Активные метаболиты празугрела образуются под влиянием эстераз кишечника, плазмы крови и цитохромов печени. 

Празугрел обладает в 5-10 раз большей эффективностью по сравнению с клопидогрелом. Установлено, что 60 мг празугрела оказывает более выраженный антиагрегантный эффект, чем 300-600 мг клопидогрела. Поддерживающая доза празугрела (как правило, это 10 мг/сутки) более эффективна чем поддерживающая доза (75 мг) клопидогрела. 

По сравнению с клопидогрелом действие празугрела наступает несколько быстрее. Кроме того, празугрел имеет большую биодоступность и меньшую вариабельность ответа на лечение. Максимальный эффект наступает спустя 2 дня. После отмены празугрела тромбоциты восстанавливают свою функцию тоже через 2 дня.

б) Производные других соединений

Тикагрелор в отличие от тиклопидина и клопидогрела – это прямой, обратимый антагонист P2Y12-рецепторов. Как и празугрел, тикагрелор более сильный ингибитор агрегации тромбоцитов, чем клопидогрел. 

Эффект тикагрелора наступает в течение 30 минут после приема, максимальный эффект развивается через 2 часа. Период полувыведения тикагрелора из плазмы крови 8-12 часов, его устойчивая концентрация в организме достигается через 2-3 дня. 

Так как тикагрелор является обратимым ингибитором P2Y12-рецепторов, то при его отмене происходит более быстрое восстановление функции тромбоцитов, чем при приеме тиенопиридинов. 

Рекомендуемая доза тикагрелора 180 мг однократно, поддерживающая — 90 мг/2 раза в день.

Кангрелор, который также блокирует P2Y12-рецепторы тромбоцитов, оказывает быстрый антиагрегантный эффект в течение 60 минут. Кангрелор вводится только внутривенно и имеет короткий периодом полувыведения, составляющий 3-6 минут.

Элиногрел начинает действовать еще быстрее – в течение 20 минут. Его максимальная концентрация в плазме крови достигается через 4-6 часов, практически полностью элиногрел выводится за 24 часа. Период полувыведения приблизительно 12 часов. 

2. Блокаторы рецепторов, активируемых протеазами

Тромбин, образующийся в процессе коагуляционного каскада, является сильным активатором тромбоцитов через два типа рецепторов, активируемых протеазами — PAR1 и PAR4. Стимуляция этих рецепторов через различные сигнальные молекулы приводит к активации фосфолипазы-β и ингибированию аденилатциклазы. 

Сейчас изучаются и применяются 2 антагониста рецепторов, активируемых протеазами: это ворапаксар и атопаксар. 

Ворапаксар при приёме внутрь быстро поступает в кровь, имеет высокую биодоступность и длительный период полувыведения, составляющий 165–311 ч. Так как ворапаксар имеет длительный период полувыведения, то даже спустя 4 недели после отмены его приема агрегантная активность тромбоцитов остается на уровне 50%. В отличие от других антиагрегантов, ворапаксар не влияет на АДФ-опосредованную агрегацию тромбоцитов, параметры коагуляции и время кровотечения.

Атопаксар по сравнению с ворапаксаром имеет гораздо более короткий период полувыведения из плазмы крови, составляющий 22–26 ч. Вторая фаза клинических исследований показала безопасность приема атопаксара в дозировках 50, 100 и 200 мг и меньший риск развития кровотечений по сравнению с аспирином. На данный момент атопаксар проходит 3 фазу клинических исследований.

3. Блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa (антагонисты IIb/IIIa рецепторов)

Активация гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов – это заключительный этап агрегации тромбоцитов. Антагонисты гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов препятствуют формированию фибриновых мостиков между тромбоцитами. 

Блокаторы гликопротеиновых рецепторов IIb/IIIa могут быть разделены на крупные (абциксимаб) и малые (эптифибатид, тирофибан) молекулы. Их мишенью является последний этап агрегации тромбоцитов, на котором они конкурируют с фактором Виллебранда и фибриногеном за связь с гликопротеиновыми рецепторами IIb/IIIa.

Все эти препараты вводятся только внутривенно. В настоящее время использование блокаторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов ограничено лечением острого коронарного синдрома в ситуациях, сопряжённых с высоким риском тромбозов или сохранением ишемии миокарда и при невозможности проведения двойной антиагрегантной терапии (ДААТ). 

Кроме ингибирования агрегации тромбоцитов эти препараты также оказывают антикоагулянтное действие, что проявляется в удлинении времени свёртывания крови, ингибировании образования тромбина и снижении прокоагулянтной активности тромбоцитов. Механизм антикоагулянтного действия блокаторов IIb/IIIa рецепторов обусловлен тем, что они препятствуют связыванию с этими рецепторами протромбина. 

II. Препараты, ингибирующие ферменты тромбоцитов (ингибиторы ферментов тромбоцитов)

1. Ингибиторы фосфодиэстеразы (ФДЭ)

К ним относятся дипиридамол, пентоксифиллин, циллостазол и трифлузал. 

Дипиридамол обладает не только антиагрегантным, но и вазодилатирующим эффектом. Дипиридамол ингибирует агрегантную активность тромбоцитов благодаря нескольким механизмам: ингибирует ФДЭ, блокирует обратный захват аденозина, который действует на А2-рецепторы тромбоцитов, активирует аденилатциклазу и ингибирует синтез тромбоксана А2. 

Ингибируя аденозиндезаминазу и фосфодиэстеразу, димиридамол повышает в крови содержание эндогенных антиагрегантов — аденозина и цАМФ (циклического аденозинмонофосфата). Дипиридамол стимулирует выделение простациклина эндотелиальными клетками и тормозит захват ими АТФ (аденозинтрифосфорной кислоты), что ведёт к увеличению содержания АТФ на границе между тромбоцитами и эндотелием. Нужно учитывать, что дипиридамол в большей степени подавляет адгезию тромбоцитов, чем их агрегацию.

Биодоступность дипиридамола — 37–66%, связь с белками плазмы — 91–99%, период полувыведения — около 10 часов. 

В отличие от дипиридамола, антиагрегантный механизм действия пентоксифиллина, циллостазола и трифлузала связан только с задержкой инактивации цАМФ. 

2. Ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ)

Ацетилсалициловая кислота или аспирин – самый популярный антиагрегант, уже более 50 лет остающийся основой антиагрегантной терапии. Главным преимуществом аспирина является его низкая стоимость. Аспирин ацетилирует и за счет этого необратимо блокирует циклооксигеназу (ЦОГ) – ключевой фермент синтеза простагландинов и сильного проагреганта тромбоксана А2 (ТхА2). 

Также блокаторами ЦОГ являются все нестероидные противовоспалительные препараты.

В организме существует две основные изоформы ЦОГ — ЦОГ-1 и ЦОГ-2. ЦОГ-1 присутствует в тромбоцитах и выполняет важную функцию синтеза мощного проагреганта — тромбоксана А2. Поэтому ингибирование ЦОГ-1 оказывает соответствующий терапевтический эффект. В сосудистом эндотелии образуется простациклин, синтезируемый в основном за счет ЦОГ-2. 

Тромбоциты, не будучи полноценными клетками, не способны ресинтезировать ЦОГ, которую они получают в процессе костномозгового кроветворения от своих предшественников мегакариоцитов. В отличие от тромбоцитов, метаболически активные эндотелиальные клетки могут ресинтезировать ЦОГ, восстанавливая образование простациклина. Последнее очень важно, т.к. простациклиновое «облако» на поверхности эндотелиальных клеток обладает выраженным антиагрегантным и антикоагулянтным эффектом. 

Низкие дозы аспирина селективно ингибируют только ЦОГ-1, оказывая антиагрегантный эффект, в то время как высокие дозы аспирина ингибируют ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Поэтому ацетилсалициловая кислота в низких дозах используется как антиагрегантное средство. Использование высоких доз ацетилсалициловой кислоты за счет торможения синтеза простациклина может приводить к тромбозам.

Аспирин быстро всасывается в ЖКТ. Так как аспирин блокирует ЦОГ необратимо, восстановление функции тромбоцитов после отмены аспирина прямо связано с периодом их жизни в крови. Ежедневно мегакариоциты генерируют около 10‒12% новых тромбоцитов, поэтому исходный уровень гемостаза может восстановиться уже через 4-5 дней после последней дозы аспирина у пациентов с нормальной функцией костномозгового кроветворения. 

Что чаще всего используется в клинической практике?

Из всех этих лекарственных средств наибольшее практическое распространение получили препараты, блокирующие рецепторы АДФ (так называемые пуриновые или P2Y12-рецепторы), ингибиторы фосфодиэстеразы и ингибиторы циклооксигеназы. 

Препаратов из группы блокаторов P2Y12-рецепторов, действующим веществом которых является клопидогрел, много. Это собственно «Клопидогрел», «Плавикс», «Зилт», «Плагрил», «Клопидекс», «Лирта», «Лопирел», «Тромборель» и др. Все они содержат клопидогрел в одной единственной дозировке 75 мг. 

Из препаратов этой же группы блокаторов P2Y12-рецепторов, действующим веществом которого является тикагрелор, можно назвать «Брилинту», содержащую 60 мг тикагрелора.

Ингибиторы фосфодиэстеразы представлены препаратом «Курантил», содержащим 25 мг дипиридамола.  

Ингибиторы циклооксигеназы представлены препаратами ацетилсалициловой кислоты, содержащими ее в различных дозировках от 50 до 300 мг. Чаще всего используются дозировки 50, 100 и 150 мг. Это «Кардиомагнил», «Тромбо АСС», «Аспирин Кардио» и др. Нужно помнить, что ацетилсалициловая кислота часто содержится в препаратах с анальгезилирующим и жаропонижающим действием. Например, «Цитрамон» содержит 240 мг ацетилсалициловой кислоты.

Заключение

Как видим, антиагрегантная терапия широко применяется в клинической практике. 

Следует учитывать, что исходное состояние сосудисто-тромбоцитарного гемостаза, на который направлена такая терапия, может существенно отличаться у разных пациентов. Это исключает какие-либо универсальные схемы лечения с заведомо предсказуемыми результатами.

Поэтому перед назначением таких препаратов, при выборе их дозировки и для оценки достигаемого терапевтического эффекта необходимо использовать методы объективного лабораторного контроля. 

Лабораторная диагностика позволяет заранее оценить исходное состояние тромбоцитарного звена свертывающей системы крови, изменение агрегантной активности тромбоцитов, риски нарушения сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. 

Такой контроль дает возможность оценить необходимость назначения антиагрегантной терапии, с высокой точностью контролировать ее эффективность в зависимости от используемых препаратов и их дозировки. 

О направленных на это современных методах лабораторных исследований рассказано в статье «Лабораторная диагностика сосудисто-тромбоцитарного гемостаза. Исследование агрегации тромбоцитов».